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骨格筋機能向上による健康増進の追究

体内最大の器官である骨格筋は、運動器・代謝器・内分泌器として健康維持・増進に不可欠な器官です。特に、骨格筋機能の障害は要介護状態に至る大きな要因であり、骨格筋機能を維持するための効果的・効率的な方策を構築することは健康科学分野における重要課題となっています。当研究室では、運動や加齢、栄養摂取などによる骨格筋の適応変化について分子・細胞レベルで解析を進め、運動や栄養介入による効果的な筋力トレーニングプログラムやサプリメントの開発、サルコペニアの予防・治療法の開発など、骨格筋機能の維持・向上のための革新的なアプローチの確立を目指しています。将来的には、当研究室の成果が、高齢者の健康寿命の延伸、加齢性疾患の予防、スポーツ選手の競技能力の向上など、社会的な課題の解決に貢献することを期待しています。

主要研究テーマは以下の通りです。

1. 糖化ストレスによる骨格筋機能への影響解明

加齢に伴いなぜ骨格筋機能が低下するのか、その原因の1つとして、糖化ストレスが関与していることが近年わかってきました。加齢とともに、タンパク質品質管理機能が低下するため、体内では本来の機能を失った異常タンパク質が増加します。異常タンパク質の中でも、老化タンパク質として注目されているのが終末糖化産物（AGEs: advanced glycation end products）です。AGEsは糖とタンパク質の糖化反応により生成し、その蓄積は細胞・組織の機能低下を招きます。この糖化反応に起因して生じる生体ストレスや身体への悪影響を総称して糖化ストレスと呼んでいます。

当研究室では糖化ストレスによる骨格筋機能への影響について解析を進めており、その成果としてAGEsを多量に含んだ食餌の長期摂取が骨格筋の形成を阻害するとともに、筋力低下を招くこと（Egawa et al., Br J Nutr , 2017; Egawa et al., JPFSM, 2018）、そしてAGEs受容体であるRAGEが廃用性筋萎縮の進行に関与すること（Egawa et al., Acta Astronautica, 2020）を明らかにしています。また、糖化ストレスを軽減させる手段としてプロポリス摂取が有効であることを明らかにしています（Egawa et al., Foods, 2019）。最近では、糖化ストレスが運動トレーニング効果を妨げる運動抵抗性因子として作用する可能性（Egawa et al. J Appl Physiol, 2022; Egawa et al. J Cachexia, Sarcopenia Muscle, in press）や一次繊毛形成を妨げて筋増殖を抑制すること（Suzuki et al., BBRC, 2023）を明らかにしています。

関連論文 Egawa T, Ogawa T, Yokokawa T, Kido K, Iyama R, Zhao H, Kurogi E, Goto K, Hayashi T. Glycative stress inhibits hypertrophy and impairs cell membrane integrity in overloaded mouse skeletal muscle. J Cachexia, Sarcopenia Muscle, in press. Suzuki S, Hayashi T, Egawa T. Advanced glycation end products inhibit proliferation and primary cilia formation of myoblasts through receptor for advanced glycation end products pathway. Biochem Biophys Res Commun , 684: 149141, 2023. Egawa T, Ogawa T, Yokokawa T, Kido K, Fujibayashi M, Goto K, Hayashi T. Glycative stress and skeletal muscle dysfunctions;as an inducer of “Exercise-Resistance”. Glycative Stress Res, 9(4): 199-205, 2022. Egawa T, Ogawa T, Yokokawa T, Kido K, Goto K, Hayashi T. Methylglyoxal reduces molecular responsiveness to 4 weeks of endurance exercise in mouse plantaris muscle. J Appl Physiol, 132 (2): 477-488, 2022. Egawa T, Hayashi T. Association of glycative stress with motor and muscle function. Frontiers in Physiol, 13, 855358, 2022. Egawa T, Kido K, Yokokawa T, Fujibayashi M, Goto K, Hayashi T. Involvement of receptor for advanced glycation end products in microgravity-induced skeletal muscle atrophy in mice. Acta Astronautica, 176: 332-340, 2020. Egawa T, Ohno Y, Yokoyama S, Yokokawa T, Tsuda S, Goto K, Hayashi T. The protective effect of Brazilian propolis against glycation stress in mouse skeletal muscle. Foods, 8 (10): 439, 2019. Egawa T, Ohno Y, Yokoyama S, Goto A, Ito R, Hayashi T, Goto K. The effect of advanced glycation end products on cellular signaling molecules in skeletal muscle. J Phys Fit Sports Med, 7 (4): 229-238, 2018. Egawa T , Tsuda S, Goto A, Yokoyama S, Ohno Y, Goto K, Hayashi T. Potential involvement of dietary advanced glycation end products in impairment of skeletal muscle growth and muscle contractile function in mice. Br J Nutr, 117 (1): 21-29, 2017.

2. 骨格筋の適応性の制御に関わる分子機構の解明

骨格筋の大きな特徴は周囲からの刺激に合わせてその特性（大きさや機能）が変化することです。つまり骨格筋は適応性に優れていると言えます。例えば、筋力トレーニングによって骨格筋は肥大し、持久トレーニングによって筋線維タイプや糖・脂質代謝能力がより良い特性に変化します。逆に、寝たきり、宇宙滞在、ギプス固定などによって負荷量が減少すると骨格筋は必要最低限量まで萎縮します。ではなぜ骨格筋はこのようにうまく適応できるのでしょうか。

当研究室ではこの適応性の分子機構に関して、細胞内シグナル伝達分子を中心に解析を進めています。特にエネルギーセンサーとして知られる5'AMP-activated protein kinase（AMPK）に着目した解析を進め、これまでにAMPKが筋細胞の肥大（Egawa et al., Am J Physiol Endo Metabo, 2014）や廃用性筋萎縮の進行（Egawa et al., Am J Physiol Endo Metabo, 2015）、萎縮後の再成長（Egawa et al., Int J Mol Scim, 2018）、そして筋肥大時の糖輸送の促進（Kido et al., Faseb J, 2020）に関与していることを明らかにしています。また最近の成果として、自然免疫系受容体であるTLR4が持久運動時のミトコンドリア適応の制御因子であること（Fujiyoshi et al., IJMS, 2022）を見出しました。現在は骨格筋のインスリン様成長因子（IGF-1）をノックアウトしたマウスを用いた研究も進めています。

関連論文 Fujiyoshi, Egawa T, Yokokawa T, Kido K, Hayashi T. TLR4-mediated inflammatory responses regulate exercise-induced molecular adaptations in mouse skeletal muscle. Int J Mol Sci, 23 (3): 1877. 2022. Kido K, Egawa T, Fujiyoshi H, Suzuki H, Kawanaka K, Hayashi T. AMPK is indispensable for overload-induced muscle glucose uptake and glycogenesis but dispensable for inducing hypertrophy in mice. Faseb J, 35: e21459, 2021. Egawa T, Ohno Y, Goto A, Yokoyama S, Hayashi T, Goto K. AMPK mediates muscle mass change but not the transition of myosin heavy chain isoforms during unloading and reloading of skeletal muscles in mice. Int J Mol Sci, 19 (10): 2954, 2018. Egawa T, Goto A, Ohno Y, Yokoyama S, Ikuta A, Suzuki M, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Hayashi T, Goto K. Involvement of AMPK in regulating slow-twitch muscle atrophy during hindlimb unloading in mice. Am J Physiol Endo Metabo, 309 (7): E651-662, 2015. Egawa T, Ohno Y, Goto A, Ikuta A, Suzuki M, Ohira T, Yokoyama S, Sugiura T,　Ohira Y, Yoshioka T, Goto K. AICAR-induced activation of AMPK negatively regulates myotube hypertrophy through HSP72-mediated pathway in C2C12 skeletal muscle cells. Am J Physiol Endo Metabo, 306 (3): E344-354, 2014.

3. 運動の代替として骨格筋機能を向上させる手段の探索

健康維持・増進には身体運動が有用なことはよく知られています。例えば、運動時の骨格筋収縮は、糖・脂質代謝の活性化やマイオカイン（骨格筋で作られるホルモン）の分泌促進、タンパク質合成の促進などの様々な健康有益性をもたらしてくれます。しかし、世の中には運動をしたくても運動することができない運動弱者（高齢者、有疾患者、障害者など）の人々も多数存在しており、そのような人々にとって運動に代わる筋機能向上の手段は欠かせません。

そこで、当研究室では運動の有益性の一部を代替できるようなサプリメント（食品機能性成分）や物理的手段構築に向けて探索的な基礎研究を進めています。これまでに得られた成果として、カフェインやコーヒーポリフェノール類、桑の葉抽出物、ベルベリン、黄連抽出物が運動時に骨格筋で生じる代謝変化と類似したメカニズムで糖輸送を促進すること（Egawa et al., Metabolism, 2009; Ma et al., J Ethnopharmacology, 2009; Ma et al., Metabolism, 2010;Egawa et al., Acta Phisiol, 2011; Ma et al., Chin J Nat Med, 2011; Tsuda et al., J Nutri Biochem, 2012）や骨格筋への温熱負荷がインスリン非依存性糖輸送を促進すること（Goto et al., Physiol Rep, 2015）を明らかにしています。その他、共同研究による成果としては、軽度高気圧酸素負荷が廃用性の骨粗鬆症の保護に有効であること（Takemura et al. Bone Miner Metab, 2022）や乳酸摂取（Ohno et al., Nutrients, 2019）、微弱電流刺激（Ohno et al., Physiol Res, 2019）が筋肥大に有効である可能性を明らかにしています。

関連論文 Takemura A, Pajevic PD, Egawa T, Teshigawara R, Hayashi T, Ishihara A. Effects of mild hyperbaric oxygen on osteoporosis in rats induced by hindlimb unloading. J Bone Miner Metab, 38 (5): 631-638, 2020. Tsuda S, Hayashi T, Egawa T. The effects of caffeine on metabolomic responses to muscle contraction in rat skeletal muscle. Nutrients, 11 (8): 1819, 2019. Ohno Y, Egawa T, Yokoyama S, Fujiya H, Sugiura T, Ohira Y, Yoshioka T, Goto K. MENS-associated increase of muscular protein content via modulation of caveolin-3 and TRIM72, Physiol Res, 68 (2): 265-273, 2019. Ohno Y, Ando K, Ito T, Suda Y, Matsui Y, Oyama A, Kaneko H, Yokoyama S, Egawa T, Goto K. Lactate stimulates a potential for hypertrophy and regeneration of mouse skeletal muscle. Nutrients, 11 (4): E869, 2019. Goto A, Egawa T, Sakon I, Oshima R, Ito K, Serizawa Y, Sekine K, Tsuda S, Goto K, Hayashi T. Heat stress acutely activates insulin-independent glucose transport and 5'-AMP-activated protein kinase prior to an increase in HSP72 in rat skeletal muscle. Physiol Rep, 3 (11): e12601, 2015. Oshima R, Yamada M, Kurogi K, Ogino Y, Serizawa Y, Tsuda S, Ma X, Egawa T, Hayashi T. Evidence for organic cation transporter-mediated metformin transport and 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase activation in rat skeletal muscles. Metabolism, 64 (2): 296-304, 2015. Miyamoto L, Egawa T, Oshima R, Kurogi E, Tomida Y, Tsuchiya K, Hayashi T. AICAR stimulation metabolome-widely mimics electrical contraction in isolated rat epitrochlearis muscle. Am J Physiol Cell Physiol, 305 (12): C1214-22, 2013. DOI: 10.1152/ajpcell.00162.2013. Tsuda S, Egawa T, Ma X, Oshima R, Kurogi E, Hayashi T. Coffee polyphenol caffeic acid but not chlorogenic acid increases 5'AMP-activated protein kinase and insulin-independent glucose transport in rat skeletal muscle. J Nutr Biochem, 23 (11): 1403-1409, 2012. Ma X, Egawa T, Oshima R, Kurogi E, Tanabe H, Tsuda S, Hayashi T. Coptidis Rhizoma water extract stimulates 5’-AMP-activated protein kinase in rat skeletal muscles. Chin J Nat Med, 9 (3): 215-221, 2011. Egawa T, Hamada T, Ma X, Karaike K, Kameda N, Masuda S, Iwanaka N, Hayashi T. Caffeine activates preferentially α1-isoform of 5’AMP-activated protein kinase in rat skeletal muscle. Acta Physiol, 201 (2): 227-238, 2011. Ma X, Egawa T, Kimura H, Karaike K, Masuda S, Iwanaka N, Hayashi T. Berberine-induced activation of 5’-adenosine monophosphate-activated protein kinase and glucose transport in rat skeletal muscles. Metabolism , 59 (11): 1619-1627, 2010. Egawa T, Hamada T, Kameda N, Karaike K, Ma X, Masuda S, Iwanaka N, Hayashi T. Caffeine acutely activates 5’adenosine monophosphate-activated protein kinase and increases insulin-independent glucose transport in rat skeletal muscles. Metabolism, 58 (11): 1609-1617, 2009. Ma X, Iwanaka N, Masuda S, Karaike K, Egawa T, Hamada T, Toyoda T, Miyamoto L, Nakao K, Hayashi T. Morus alba leaf extract stimulates 5'-AMP-activated protein kinase in isolated rat skeletal muscle. J Ethnopharmacol, 122 (1): 54-59, 2009.